[i].

Este trabalho versa sobre a importância da investigação dos fitoquímicos para a medicina nuclear. Pretende-se apresentar sumariamente alguns fitoquímicos relevantes assim como os seus mecanismos de acção celular e, finalmente, discutir problemas que possam estar associados ao uso dos mesmos.

Fitoquímicos e Medicina Nuclear – Terapia em Medicina Nuclear

A terapia em MN depende de dois conceitos fundamentais: radionuclido e traçador. O radionuclido é um átomo instável que emite radiação. Por seu lado o traçador é um composto químico (péptidos ou anticorpos), por exemplo, cuja principal função é garantir a chegada do núcleo radioactivo à célula alvo.

Os radionuclidos usados em terapia tem de possuir LET (Linear Energy Transfer) elevado de forma a produzir o máximo de destruição biológica possível. Os radionuclidos usados em Medicina Nuclear que tem LET mais elevado são aqueles que emitem radiação corpuscular como sejam os emissores auger (¹¹¹In), beta – (¹⁷⁷Lu, ⁹⁰Y, ¹³¹I) e emissores α (²¹¹AT, ³¹²Bi)[ii]^{, [iii]}.

A associação do radionuclido com o traçador tem como finalidade garantir o máximo de destruição biológica das células oncológicas e o mínimo de danos biológicos a células saudáveis.

O futuro da terapêutica em Medicina Nuclear parece bastante promissor e tem sido feita investigação bastante interessante sob diferentes perspectivas de forma a potencializar ao máximo a sua eficácia.

Tem sido estudadas novas modalidades de tratamento associando diferentes radionuclidos (¹⁷⁷Lu e ⁹⁰Y por exemplo) assim como usando novos radionuclidos como os emissores α[iv].

A nível de traçadores tem-se desenvolvido bastante a investigação em redor dos péptidos. O seu pequeno tamanho, a grande variedade de actividade biológica, a quantidade de péptidos disponíveis, a sua grande afinidade para receptores celulares e a facilidade de manipulação química ou radiomarcação são características que fazem deles traçadores ideais[v].

Outras estratégias têm sido desenvolvidas juntamente com a investigação em radionuclidos e traçadores. Desenvolveram-se estudos com cloroquina de forma a aumentar o tempo de retenção intracelular do radiofármaco. Desta forma pretende-se futuramente associar radionuclidos com LET elevado, traçadores com grande afinidade para as células alvo e elementos químicos que permitam aumentar o tempo de exposição celular à radiação de forma a aumentar a dose absorvida e, consequentemente, a apoptose celular.

Outra forma de potenciar os efeitos nefastos da irradiação biológica consiste no uso de fitoquímicos para sensibilizar a célula ao potencial destruidor da radiação corpuscular.

Fitoquímicos e Medicina Nuclear – Estratégias para potenciar os efeitos da radiação

Actualmente existem duas linhas de investigação relativamente a estratégias para potenciar os efeitos da radiação. Uma delas consiste no uso de elementos químicos (cloroquina) de forma a aumentar o tempo de retenção do radionuclido na célula alvo. Outra baseia-se no estudo de fitoquímicos que apresentem capacidade de potencializar os efeitos da radiação corpuscular usada em Medicina Nuclear ou Radioterapia.

Os fitoquímicos conseguem potencializar os efeitos biologicamente nefastos da radiação, não por aumentarem o tempo de retenção do radiofármaco, mas sim por tornarem a célula mais sensível à radiação através de outros mecanismos celulares.

A curcumina, um polifenol obtido do açafrão-da-Índia, mostrou ser capaz de aumentar o efeito da irradiação no carcinoma das células escamosas SSC2. Também mostrou ser capaz de aumentar a sensibilidade do fibrosarcoma a radiação letal por atenuar a activação de kinasesMAP[vi].

O Revesrastrol, outro polifenol obtido a partir das sementes das uvas, mostrou ser capaz de aumentar o efeito destruidor da radiação devido à sua capacidade de aumentar a degradação do DNA.

O flavopiridol, um flavonóide proveniente da planta Dysoxylum binectariferum tem demonstrado capacidade de induzir morte celular programada. Demonstrou em estudos in vitro e in vivo a capacidade de bloquear a capacidade de reparação celular do DNA aumentando os efeitos letais da radiação.

O flavopiridol demonstrou a capacidade de potenciar os efeitos da radiação usando diferentes mecanismos celulares em diferentes células. Desta forma nas células DU145 inibiu-o a reparação do DNA enquanto que nas células TE8, TE9 e KE4 reduziu os níveis de ciclina D1[vii].

Já existem alguns fitoquímicos cujas capacidades radiosensíveis e quimiosensiveis são bem conhecidos. Estes fitoquímicos poderão aumentar o potencial terapêutico da Medicina Nuclear. No entanto nenhuma destas estratégias é vocacionada no sentido de combater directamente os efeitos secundários da radiação.

O uso destas estratégias permitirá diminuir os efeitos secundários uma vez que será capaz de aumentar a dose absorvida nas células alvo e diminui-la nas células saudáveis. Mas efectivamente existirá sempre dose absorvida que afectará as células saudáveis.

De forma a tornar o tratamento o mais viável possível é importante abordar formas de combater os efeitos secundários da exposição radioactiva.

Fitoquímicos e Medicina Nuclear – Fitofármacos e radioprotecção

Já foi realizada muita investigação nesta área sendo actualmente conhecidos bastantes fitofármacos com capacidade radioprotectora, assim como os seus mecanismos fisiológicos.

A existência de um único medicamento aceite pela Food and Drug Administration, Amifostina (Ethyol®) com efeitos radioprotectores de curta duração e efeitos secundários graves fez com que a investigação por novos radioprotectores nos fitofármacos se tornasse florescente[viii].

As farmacopeias tradicionais, indiana e chinesa, têm sido extensamente estudadas no sentido de encontrar drogas que sejam realmente eficazes no alívio dos efeitos secundários desencadeados pela exposição radioactiva[ix].

Os estudos actuais permitiram construir um sólido corpo de evidências onde se demonstrou o potencial radioprotector de inúmeros fitofármacos.

As drogas mostraram potencial radioprotector, aumentando o tempo de vida de modelos murinos, quando administradas antes da irradiação (Acanthopanax Senticosus Harms, Hippophae rhamnoides) e após irradiação (Acanthopanax Senticosus Harms). A Angelica Sinensis aumentou os níveis de fertilidade de modelos murinos em 80% após irradiação[x].

Tanto os estudos in vitro como in vivo tem demonstrado um potencial bastante saudável tanto para as drogas individuais como para fórmulas tradicionais como são exemplos as fórmulas tradicionais ayurvédicas Mentat e Liv52[xi].

Os estudos in vitro também tem possibilito o estudo dos mecanismos celulares usados para providenciar radioprotecção. A droga Hippophai rahmnoides apresentou capacidade de protecção do DNA. A droga hemisdemus Indicus mostrou tanto capacidade de proteger o DNA celular como a membrana celular[xii]. Outras drogas protegem as células da peroxidação lipídica, aumentam níveis de glutationa reduzida, diminuem as quebras de DNA, bloqueiam o ciclo celular na fase G2-M, etc…[xiii]^{, [xiv]}

Fitoquímicos e Medicina Nuclear – Considerações sobre a introdução de fitoquímicos na terapia por radiação

Um problema surge de imediato no estudo do potencial terapêutico dos fitofármacos em medicina nuclear. Os fitofármacos têm sido investigados para fins opostos. Ou seja, como associar fitoquímicos que tem como função radiosensibilizar a célula com fitoquímicos cuja função é tornar a célula radioresistente?

Idealmente os fitoquímicos com capacidade de radiosensibilizar a célula deviam ser captados unicamente pelas células alvo enquanto os fitoquímicos radioprotectores deveriam ser captados principalmente pelas células saudáveis.

No entanto não existe investigação de que tal seja possível. Num momento inicial surge a dúvida da validade de intervir administrando a Hippophai rahmnoides para proteger as cadeias de DNA[xv] dos efeitos da radiação corpuscular e intervir administrando o flavonóide flavopiridol para inibir os mecanismos de reparação do DNA[xvi].

Uma área de investigação para resolver a questão poderia vir da própria investigação associada aos traçadores em medicina nuclear. Os péptidos mostraram ser traçadores excelentes. São cadeia de aminoácidos que permitem grande manipulação química. Poderá ser possível manipular estes péptidos para os ligar aos diferentes fitofármacos e assim direccionar a sua acção para as células desejadas?

Outro dos problemas tem a ver com a associação de terapia com radiação com quimioterapia. Pretende-se antes da quimioterapia enfraquecer o sistema imunitário de forma a potenciar os efeitos destruidores da quimioterapia. Da mesma forma que se desenvolveu investigação em radiosensibilizantes também se desenvolveu investigação em quimiosensibilizantes[xvii].

As drogas estudadas foram as mesmas uma vez que os mecanismos celulares através dos quais operam são os mesmos. O revesterol, por exemplo, aumentou a sensibilidade celular ao medicamento paclitaxel em diferentes tipos de células. A curcumina aumenta a sensibilidade de células de mieloma múltiplo a medicamentos como malfalan e a vincristina e potenciou os efeitos citotóxicos do paclitaxel em células tumorais prostáticas[xviii].

A investigação levanta um problema relacionado com a prescrição. Atendendo à necessidade de radiosensibilizar e quimiosensibilizar um conjunto especifico de células é necessário encontrar princípios activos que: tenham impacto no tipo de células desejados, tenham capacidade de produzir radiosensibilidade e capacidade de produzir quimiosensibilidade para a medicação especifica. Efectivamente diferentes drogas terão diferentes capacidades de quimiosensibilizar a célula para um medicamento em particular.

O problema colocado atrás do uso conjunto de radiosensibilizantes e radioprotectores continua a colocar-se nos tratamentos de quimioterapia. Os fitofármacos radioprotectores tem capacidade de estimular o sistema imunitário que é exactamente o oposto que se pretende antes de um tratamento de quimioterapia.

Um segundo problema está associado ao uso das plantas medicinais em si. O que se pretende usar? Uma fórmula complexa? Uma droga isolada? Na droga isolada vamos usá-la sem ou com preparação prévia? Ou princípios activos isolados de uma droga?

Investigações anteriores mostraram que numa mesma droga tradicional, existem diferentes princípios activos com diferentes capacidades radioprotectoras[xix]. Por outro lado, outras investigações, no âmbito das farmacopeias tradicionais mostraram que uma fórmula é composta por diversas drogas, tendo algumas delas, capacidade de inibir os efeitos tóxicos de outras[xx]. Investigação nesta área também tem mostrado que associações de diferentes fitofármacos das drogas tradicionais não só inibem os efeitos tóxicos de outros fitoquímicos como inclusivamente formam novos compostos activos. As interacções químicas dos diferentes compostos activos parecem ser um dos segredos das farmacopeias tradicionais. Efectivamente o uso isolado de muitas drogas tradicionais é desaconselhado e considerado como má prática médica. A fórmula (composto de várias drogas tradicionais) é mais eficaz que a droga isoladamente[xxi].

No entanto a grande maioria das investigações corre no sentido de analisar as drogas individuais e isolar os seus princípios activos para daí ser possível o desenvolvimento de novos medicamentos.

O uso de princípios activos isolados podem ajudar a desenvolver novos medicamentos que sejam úteis na radiosensibilização ou na quimiosensibilização. Mas esse único caminho não permite analisar novos compostos activos produzidos pelas interacções químicas existentes numa fórmula. Não permite associar os benefícios dos diferentes princípios activos numa mesma droga.

É um problema que afecta essencialmente a farmacologia ocidental. Até certo ponto parecem ser necessárias duas revoluções para se conseguir responder às dúvidas suscitadas acima: uma revolução do paradigma de pensamento usado de uma perspectiva mais reducionista para uma perspectiva que contemple o reducionismo e o funcionalismo e por outro lado uma revolução tecnológica que nos permita simular em laboratório as interacções químicas existentes nas fórmulas tradicionais.

Outro problema do uso de drogas tradicionais ou dos seus fitoquímicos tem a ver com as suas indicações clínicas, contra-indicações e efeitos secundários. Efectivamente as drogas tradicionais ou os seus fitoquímicos tem acção a nível da fisiologia humana e são usadas para tratar os mais diversos sintomas (por isso foram escolhidas para este tipo de investigação!).

Crucial será salientar que uma droga, mesmo com as capacidades radiosensibilizantes ou radioprotectoras certas não deverá ser usada, isoladamente, caso o paciente apresente sintomas para os quais ela seja contraindicada. Por exemplo, a angélica sinensis (dang gui) mostrou ter propriedades radioprotectoras bastante interessantes[xxii]. No entanto ela é contraindicada em pacientes com diarreia.

Tradicionalmente, caso seja necessário usar a angélica sinensis, adiciona-se mais uma droga que tenha capacidade de inibir a sua capacidade de tratar obstipação. No entanto esta nova droga não deverá ser capaz de manipular a estrutura química da angélica sinensis de forma a diminuir ou inibir a sua capacidade radioprotectora.

Outro desafio ao uso de fitofármacos em terapia oncológica deriva da sua capacidade de provocar interacções farmacocinéticas e farmacodinâmicas com outros medicamentos prescritos ao paciente (que não a quimioterapia)[xxiii].

A angélica sinensis, mencionada acima, tem capacidade de potenciar a acção de anticoagulantes. Um estudo recente estudou as possíveis interacções farmacológicas que duas drogas tradicionais (Hypoxis hemerocallidea e Sutherlandia frutescens) poderiam ter em drogas anti-retro virais (neviparina)[xxiv].

Os autores do estudo descobriram que uma destas drogas tradicionais, Hypoxis hemerocallidea, interagia com o fluxo de neviparina pelas células epiteliais do intestino. Esta alteração poderia culminar, nas conclusões dos autores, num aumento de neviparina na corrente sanguínea com consequente aumento dos efeitos secundários do medicamento[xxv].

Num paciente que tome vários medicamentos a introdução de fórmulas, que possuem na sua constituição dezenas de princípios activos, vai escalar a magnitude do problema[xxvi]. Até que ponto será viável trocar determinados medicamentos por drogas tradicionais que tenham efeitos semelhantes e tenham simultaneamente utilidade na radiosensibilização ou radioprotecção numa perspectiva de terapia por radiação? Até que ponto a presença obrigatória de determinada medicação não impede a concretização plena do uso de fitofármacos numa abordagem mais funcionalista?

Fitoquímicos e Medicina Nuclear – Conclusão

A terapia em Medicina Nuclear irá conhecer uma grande expansão no futuro próximo. O desenvolvimento de novas formas terapêuticas usando diferentes tipos de emissores beta – e emissores α, o desenvolvimento de traçadores a partir de péptidos ou minicorpos e o uso de substâncias químicas para aumentar o tempo de retenção do radiofármaco na célula alvo tornam o futuro da terapia em Medicina Nuclear bastante prometedor.

Aliado a este tipo de investigações encontram-se investigações científicas relacionadas com fitofármacos. Estas investigações têm seguido duas linhas: o uso de fitofármacos com propriedades radioprotectoras que permitam combater eficazmente os efeitos secundários decorrentes da radioterapia e da terapia em Medicina Nuclear e o uso de fitofármacos com capacidade radiosensibilizante de forma a potenciar o efeito letal das terapêuticas radioactivas.

No entanto o uso destes fitofármacos ou o uso das drogas através das quais são extraídos, pensando numa perspectiva de medicina integrada, levanta imensos problemas.

Esses problemas podem estar associados à incompatibilidade de se usarem diferentes tratamentos com fitofármacos (radiosensibilizantes e radioprotectores), à necessidade de se adaptar a prescrição de fórmulas ou drogas tradicionais de acordo com os efeitos radiosensibilizantes ou radioprotectores desejados mas também aos sintomas do paciente e à interacção farmacológica entre essas drogas e outra medicação que o paciente tenha prescrita.

Estes são alguns dos desafios que se colocarão no futuro. São desafios geradores de grande complexidade. Contudo são também indícios prometedores do que pode vir a ser uma abordagem mais completa e mais eficaz clinicamente no que concerne o combate aos tumores sólidos.

NOTAS FINAIS SOBRE FITOQUÍMICOS E MEDICINA NUCLEAR

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[i] Arora R. Gupta D. Chawla R. Sagar R. Sharma A. Kumar R. Prasad J. Singh S. Samanta N. Sharma RK. Radioprotection by Plant Products: Present Status and Future Prospects. Phytotherapy Research.  2005 19; 1-22

[ii] Brans B, Linden O, Giammarile F, Tennvall J, Punt C. Clinical applications of newer radionuclides therapies. European Journal of Câncer. 2006 42; 8: 994-1003

[iii] Elgqvist J, Andersson H, Bernhardt P, Back T, Claesson I, Hultborn R, Jensen H, Johansson BR, Lindegren S, Olsson M, Palm S, Warnhammar E, Jacobson L. Administered activity and metastatic cure probability during radioimmunotherapy of ovarian câncer in nude mice with 211At-MX35F(ab´)2. International Journal Rdiation Oncology Biology Physics. 2006 Nov 66; 4:1228-37

[iv] Frilling A, Weber F, Saner F, Bockisch A, Hofmann M, Broelsch C, Pasieka J, Skogseid B.  Administered activity and metastic cure probability during radioimmunotherapy of ovarian câncer in nude mice with 211At-MX35 F8ab´)2. Journal of Surgery. 2006 140; 6: 968-977

[v] Brans B, Linden O, Giammarile F, Tennvall J, Punt C. Clinical applications of newer radionuclides therapies. European Journal of Câncer. 2006 42; 8: 994-1003

[vi] Jagetia G, Krishnan S, Aggarwal B. Sensitization of Cancer Cells for Chemo/Immuno/Radio-therapy. In: Benjamin Bonavida Humana Press, editors. Natural Agents That Can Sensitize Tumor Cells to Chemotherapy and Radiation Therapy. p. 211-240

[vii] Jagetia G, Krishnan S, Aggarwal B. Sensitization of Cancer Cells for Chemo/Immuno/Radio-therapy. In: Benjamin Bonavida Humana Press, editors. Natural Agents That Can Sensitize Tumor Cells to Chemotherapy and Radiation Therapy. p. 211-240

[viii] Lemos N. Fitofármacos e Radioprotecção: compreender a mecânica intrínseca dos estudos e possíveis implicações futures dos resultados. Texto inédito. 2009 XX . Localizado em Escola Superior de Tecnologia de Saúde de Lisboa, Área científica de ????, Lisboa.

[ix] Arora R. Gupta D. Chawla R. Sagar R. Sharma A. Kumar R. Prasad J. Singh S. Samanta N. Sharma RK. Radioprotection by Plant Products: Present Status and Future Prospects. Phytotherapy Research.  2005 19; 1-22

[x] Arora R. Gupta D. Chawla R. Sagar R. Sharma A. Kumar R. Prasad J. Singh S. Samanta N. Sharma RK. Radioprotection by Plant Products: Present Status and Future Prospects. Phytotherapy Research.  2005 19; 1-22

[xi] Jagetia CG. Ganapathi NG. Venkatesh P. Rao N. Baliga MS. Evaluation of the Radioprotective Effect of Liv52 in Mice. Environmental and Molecular Mutagenesis. 2006 47: 490-502

[xii] Shetty T, Satav J, Nair C. Radiation Protection of DNA and Membrane in vitro by Extract of Hemidesmus Indicus. Phytotherapy Research.  2005 19:387-90

[xiii] Lemos N. Fitofármacos e Radioprotecção: compreender a mecânica intrínseca dos estudos e possíveis implicações futures dos resultados. Texto inédito. 2009 XX . Localizado em Escola Superior de Tecnologia de Saúde de Lisboa, Área científica de ????, Lisboa.

[xiv] Arora R. Gupta D. Chawla R. Sagar R. Sharma A. Kumar R. Prasad J. Singh S. Samanta N. Sharma RK. Radioprotection by Plant Products: Present Status and Future Prospects. Phytotherapy Research.  2005 19; 1-22.

[xv] Arora R. Gupta D. Chawla R. Sagar R. Sharma A. Kumar R. Prasad J. Singh S. Samanta N. Sharma RK. Radioprotection by Plant Products: Present Status and Future Prospects. Phytotherapy Research.  2005 19; 1-22

[xvi] Jagetia G, Krishnan S, Aggarwal B. Sensitization of Cancer Cells for Chemo/Immuno/Radio-therapy. In: Benjamin Bonavida Humana Press, editors. Natural Agents That Can Sensitize Tumor Cells to Chemotherapy and Radiation Therapy. p. 211-240

[xvii] Jagetia G, Krishnan S, Aggarwal B. Sensitization of Cancer Cells for Chemo/Immuno/Radio-therapy. In: Benjamin Bonavida Humana Press, editors. Natural Agents That Can Sensitize Tumor Cells to Chemotherapy and Radiation Therapy. p. 211-240

[xviii] Jagetia G, Krishnan S, Aggarwal B. Sensitization of Cancer Cells for Chemo/Immuno/Radio-therapy. In: Benjamin Bonavida Humana Press, editors. Natural Agents That Can Sensitize Tumor Cells to Chemotherapy and Radiation Therapy. p. 211-240

[xix] Arora R. Gupta D. Chawla R. Sagar R. Sharma A. Kumar R. Prasad J. Singh S. Samanta N. Sharma RK. Radioprotection by Plant Products: Present Status and Future Prospects. Phytotherapy Research.  2005 19; 1-22

[xx] Jia W, Gao W, Yan Y, Wang J, Xu Z, Zheng W, Xiao P. The Rediscovery of Ancient Chinese Herbal Formulas. Phytotherapy Research. 2004 18: 681-686

[xxi] Jia W, Gao W, Yan Y, Wang J, Xu Z, Zheng W, Xiao P. The Rediscovery of Ancient Chinese Herbal Formulas. Phytotherapy Research. 2004 18: 681-686

[xxii] Arora R. Gupta D. Chawla R. Sagar R. Sharma A. Kumar R. Prasad J. Singh S. Samanta N. Sharma RK. Radioprotection by Plant Products: Present Status and Future Prospects. Phytotherapy Research.  2005 19; 1-22

[xxiii] Hemalswarya S, Doble M. Potential Synergism of Natural Products in the Treatment of Cancer. Phytotherapy research. 2006 20:239-249

[xxiv] Brown L. Impact of traditional medicinal plants extracts on antiretroviral drug absorption. Journal of Ethnopharmacology. 2008 119: 588-592

[xxv] Brown L. Impact of traditional medicinal plants extracts on antiretroviral drug absorption. Journal of Ethnopharmacology. 2008 119: 588-592

[xxvi] Hemalswarya S, Doble M. Potential Synergism of Natural Products in the Treatment of Cancer. Phytotherapy research. 2006 20:239-249